Wie bestimmen Forscher die Toxizität einer chemischen Substanz?

Die Bewertung der Toxizität chemischer Stoffe ist ein komplexer Prozess, bei dem verschiedene wissenschaftliche Ansätze kombiniert werden. In diesem Beitrag werden die wichtigsten verwendeten Methoden sowie Alternativen vorgestellt, die darauf abzielen, den Einsatz von Tieren in dieser Art von Studien zu reduzieren.

Weltweit gibt es eine große Anzahl von Chemikalien, die für ihre Herstellung und Verwendung registriert sind. Allerdings wurde nur ein Teil davon hinsichtlich ihrer Toxizität eingehend untersucht, was auf Faktoren wie Kosten, Dauer der Bewertung, ethische Erwägungen und regulatorische Einschränkungen zurückzuführen ist.

Zum Schutz der öffentlichen Gesundheit prüfen Behörden wie die US-Umweltschutzbehörde (EPA), die US-Behörde für Lebensmittel und Arzneimittel (FDA) und die Europäische Chemikalienagentur (ECHA) die Sicherheit potenziell gefährlicher Stoffe, denen Menschen ausgesetzt sein könnten.

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Dazu gehören flüchtige organische Verbindungen wie Formaldehyd, Luftschadstoffe wie Stickstoffdioxid, in Konsumgütern enthaltene Stoffe wie Bisphenol A sowie Herbizide wie Atrazin. In den letzten Jahren haben auch die sogenannten in der Umwelt persistenten Stoffe wie Perfluoroctansulfonsäure und Perfluorbutansulfonsäure aufgrund ihrer potenziellen Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit an Bedeutung gewonnen.

Trotz dieser Fortschritte gibt es Tausende von Stoffen, die in der Industrie verwendet werden und noch nicht umfassend untersucht wurden. Daher werden sie bei der Auswahl für Untersuchungen in der Regel nach Kriterien wie dem Ausmaß der Exposition, dem potenziellen Risiko und der Durchführbarkeit der Analyse priorisiert.

Toxizitäts- und Chemikaliensicherheitstests

In der Vergangenheit erfolgte die Bewertung der Sicherheit chemischer Stoffe anhand biologischer Tests, auch als Bioassays bekannt. Dabei werden nichtmenschliche Tiere, in der Regel Nagetiere wie Ratten oder Mäuse, unter kontrollierten Bedingungen einer Substanz ausgesetzt, um deren biologische Wirkungen und mögliche Risiken zu beobachten.

Diese Studien sind darauf ausgelegt, verschiedene Arten von Auswirkungen zu untersuchen, darunter solche, die sofort auftreten, solche, die mit kurz- und langfristigen Expositionen in Verbindung stehen, sowie Auswirkungen auf die Fortpflanzung oder die Entwicklung. Ihr Einsatz basiert auf der Annahme, dass die Ergebnisse relevante Informationen für die Abschätzung möglicher Auswirkungen auf den Menschen liefern können. Dieser Ansatz weist jedoch erhebliche Einschränkungen auf.

Eine der größten Schwierigkeiten besteht darin, Ergebnisse auf andere Arten zu übertragen. Es gibt Unterschiede in der Anatomie, Physiologie, Biochemie und Genetik, die Einfluss darauf haben können, wie sich eine Substanz auf Tiere und Menschen auswirkt. In einigen Fällen können Verbindungen, die für Menschen hochgiftig sind, bei anderen Arten nicht die gleichen Auswirkungen haben.

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Zudem sind diese Untersuchungen mit hohen Kosten und einem hohen Zeitaufwand verbunden. So kann beispielsweise eine vollständige Reihe toxikologischer Tests mehrere Jahre in Anspruch nehmen und erhebliche Investitionen erfordern, was die Anzahl der Substanzen einschränkt, die eingehend untersucht werden können.

Zudem gibt es ethische Bedenken hinsichtlich der Verwendung von Tieren zur Bewertung der Toxizität chemischer Substanzen. Als Reaktion darauf haben verschiedene Regierungsbehörden und private Einrichtungen Strategien vorangetrieben, die darauf abzielen, den Einsatz von Tieren in Forschung und Versuchen zu ersetzen, zu reduzieren oder zu verfeinern.

Vor diesem Hintergrund wurden verschiedene Alternativen zur Bewertung der chemischen Sicherheit entwickelt, die ohne den Einsatz von Tieren auskommen. Diese werden als „New-Approach-Methoden“ bezeichnet und zielen darauf ab, auf einer soliden wissenschaftlichen Grundlage Ergebnisse zu liefern, die für den Menschen relevant sind. Darüber hinaus sollen sie zeit- und kosteneffizienter sein und in verschiedenen Kontexten breitere Anwendungsmöglichkeiten bieten.

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In-vitro-Tests

Bei In-vitro-Tests werden biologische Materialien wie menschliche Zellen oder Mikroorganismen unterschiedlichen Konzentrationen einer chemischen Substanz ausgesetzt, um deren Auswirkungen zu bewerten. Diese Art von Tests ermöglicht eine bessere Kontrolle der Versuchsbedingungen, liefert schneller Ergebnisse und erlaubt die gleichzeitige Untersuchung mehrerer Substanzen.

Programme wie ToxCast, das von der US-Umweltschutzbehörde entwickelt wurde, nutzen solche Methoden, um Tausende von chemischen Stoffen zu untersuchen.

Es gibt verschiedene Arten von In-vitro-Tests, die jeweils darauf ausgerichtet sind, bestimmte Aspekte der Toxizität zu bewerten. So untersuchen beispielsweise Zellviabilitätstests die Auswirkungen einer Substanz auf das Überleben und das Wachstum von Zellen; Genotoxizitätstests ermitteln, ob eine Substanz das genetische Material schädigen kann; und Rezeptorbindungstests bewerten die Wechselwirkung von Chemikalien mit bestimmten Proteinen, die zu unerwünschten Wirkungen führen könnte.

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Eine Art von In-vitro-Zellmodellen sind organotypische Kulturen, die aus echten Geweben oder Organen gewonnen werden. Diese Modelle bewahren die strukturellen und funktionellen Eigenschaften des Ursprungsgewebes. Darüber hinaus gibt es dreidimensionale Modelle, die aus sich selbst organisierenden Zellen entstehen, wie beispielsweise Organoide und biogedruckte Gewebe, die so angepasst werden können, dass sie bestimmte Organe wie Leber, Haut oder Herz darstellen.

Andererseits nutzen mikrophysiologische Systeme, die als „Organ-on-a-Chip“ bekannt sind, dreidimensionale Zellkulturen im Miniaturformat, um die Funktionsweise verschiedener Organe wie Leber, Herz oder Lunge zu simulieren. Mithilfe dieser Modelle lässt sich die Toxizität einer Substanz in verschiedenen Systemen sowie deren Stoffwechsel und mögliche Auswirkungen auf den Organismus bewerten.

Mit solchen Methoden lassen sich die Auswirkungen chemischer Substanzen ganzheitlicher untersuchen, wodurch die Einschränkungen von Modellen überwunden werden, die Organe isoliert betrachten.

In-chemico-Verfahren

In-chemico-Versuche sind Laborversuche, bei denen untersucht wird, wie chemische Substanzen in kontrollierten Systemen außerhalb eines Organismus mit biologischen Komponenten wie Proteinen oder Lipiden interagieren. Diese Art von Versuchen ermöglicht es, die grundlegenden Mechanismen chemischer Wechselwirkungen unter vereinfachten Bedingungen zu untersuchen.

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Im Vergleich zu In-vitro-Methoden sind In-chemico-Tests in der Regel schneller und erfordern weniger Ressourcen. Zudem kommen dabei keine lebenden Zellen oder Gewebe zum Einsatz, wodurch sich die mit anderen Ansätzen verbundenen ethischen Bedenken verringern.

Ihre biologische Relevanz ist jedoch begrenzt, da sie die Funktionsweise eines gesamten Organismus nicht abbilden können. Daher eignen sie sich nicht zur Bewertung komplexerer toxischer Wirkungen, wie beispielsweise der Auswirkungen auf ganzheitliche Zellfunktionen oder komplette biologische Systeme.

In-silico-Methoden

Ein zentraler Aspekt bei der Bewertung der Toxizität ist die Ermittlung der Dosis, ab der eine Substanz schädliche Wirkungen hervorruft – dies wird als Pharmakodynamik bezeichnet. Ebenso ist es wichtig zu verstehen, wie sich die Substanz im Körper verteilt, wie lange sie wirksam bleibt und in welcher Konzentration sie die verschiedenen Gewebe erreicht – dies sind Aspekte, die mit der Pharmakokinetik zusammenhängen.

Wenn nur begrenzte experimentelle Daten vorliegen, greifen Forscher auf Computermodelle oder In-silico-Methoden zurück. Diese ermöglichen es, die Dosis-Wirkungs-Beziehung anhand eines Vergleichs mit Substanzen ähnlicher Struktur abzuschätzen, unter der Annahme, dass Verbindungen mit ähnlichen chemischen Eigenschaften vergleichbare biologische Wirkungen hervorrufen können.

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Zu diesen Ansätzen gehören physiologisch fundierte pharmakokinetische Modelle, die das Verhalten einer Substanz im Körper simulieren, indem sie den Körper in Kompartimente wie Leber, Nieren oder Blut unterteilen. Darüber hinaus gibt es Modelle virtueller Gewebe und andere Instrumente, mit denen sich mögliche Nebenwirkungen vorhersagen lassen.

In-silico-Methoden bieten verschiedene Vorteile: Sie sind schnell, effizient und ermöglichen die Simulation komplexer Szenarien, die sich experimentell nur schwer nachstellen ließen. Zudem lassen sie sich leicht reproduzieren und können dazu beitragen, Datenlücken zu schließen. Ihre Genauigkeit hängt jedoch von der Qualität der Modelle und der verfügbaren Informationen ab, und es bestehen nach wie vor Herausforderungen hinsichtlich ihrer Validierung und ihres Einsatzes in regulatorischen Kontexten.

Behördliche Genehmigung

Die Entwicklung von Vorschriften, die Alternativen zu Tierversuchen vorsehen, schreitet weiter voran und variiert je nach Art des Produkts und dem regulatorischen Kontext.

Internationale Organisationen haben in diesem Bereich Fortschritte erzielt. So hat beispielsweise die Organisation für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung Leitlinien zur Bewertung der Auswirkungen von Chemikalien auf die menschliche Gesundheit und die Umwelt erarbeitet.

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Zudem zielen Initiativen der internationalen Zusammenarbeit darauf ab, die Validierung und Einführung alternativer Methoden zu fördern, um sicherzustellen, dass diese wissenschaftlich fundiert, zuverlässig und für regulatorische Entscheidungen anwendbar sind.

Dieser Beitrag wurde freundlicherweise von Gaby von „Te Protejo“ übersetzt. Den englischen Text findest du unter diesem Link.

Vor diesem Hintergrund ist die Entwicklung von Methodikologiemit neuen Ansätzen ist nach wie vor von entscheidender Bedeutung, um Modelle zu entwickeln, die den Einsatz von Tieren reduzieren. Eine eingehendere Auseinandersetzung mit diesen Ansätzen ermöglicht es, deren Tragweite bei der Bewertung der chemischen Sicherheit zu verstehen.